*12 de Octubre 0-0 Nacional Asunción
| 07.04.2021 | Nacional Asunción | 0-0/p.4-5 | 12 de Octubre | |
| 16.03.2021 | 12 de Octubre | 0-0 | Nacional Asunción | |
Carlos A. Mannucci 3-5 FBC Melgar *
| 09.04.2021 | FBC Melgar | 3-2 | Carlos A. Mannucci | |
| 19.03.2021 | Carlos A. Mannucci | 1-2 | FBC Melgar | |
Antofagasta 0-4 CD Huachipato *
| 07.04.2021 | CD Huachipato | 3-0 | Antofagasta | |
| 17.03.2021 | Antofagasta | 0-1 | CD Huachipato | |
Cobresal 1-2 CD Palestino *
| 09.04.2021 | CD Palestino | 2-1 | Cobresal | |
| 19.03.2021 | Cobresal | 0-0 | CD Palestino | |
Cerro Largo 3-6 CA Peñarol *
| 14.04.2021 | CA Peñarol | 4-1 | Cerro Largo | |
| 07.04.2021 | Cerro Largo | 2-2 | CA Peñarol | |
*Deportes Tolima 3-0 Deportivo Cali
| 07.04.2021 | Deportivo Cali | 0-0 | Deportes Tolima | |
| 17.03.2021 | Deportes Tolima | 3-0 | Deportivo Cali | |
Guaireña FC 3-6 River Plate (PAR) *
| 09.04.2021 | River Plate (PAR) | 4-2 | Guaireña FC | |
| 18.03.2021 | Guaireña FC | 1-2 | River Plate (PAR) | |
*Jorge Wilstermann 4-2 CA Palmaflor
| 08.04.2021 | CA Palmaflor | 1-2 | Jorge Wilstermann | |
| 18.03.2021 | Jorge Wilstermann | 2-1 | CA Palmaflor | |
*La Equidad 3-2 Deportivo Pasto
| 09.04.2021 | Deportivo Pasto | 0-2 | La Equidad | |
| 19.03.2021 | La Equidad | 1-2 | Deportivo Pasto | |
*Metropolitanos 3-0 Puerto Cabello
| 09.04.2021 | Puerto Cabello | 0-1 | Metropolitanos | |
| 18.03.2021 | Metropolitanos | 2-0 | Puerto Cabello | |
*Aragua FC 2-2 Mineros Guyana
| 08.04.2021 | Mineros Guyana | 1-2 | Aragua FC | |
| 18.03.2021 | Aragua FC | 0-1 | Mineros Guyana | |
*Montevideo City Torque 2-0 Atlético Fénix
| 15.04.2021 | Atlético Fénix | 0-2 | Montevideo City Torque | |
| 08.04.2021 | Montevideo City Torque | 0-0 | Atlético Fénix | |
*CD Guabirá 6-2 Nacional Potosí
| 08.04.2021 | Nacional Potosí | 1-2 | CD Guabirá | |
| 17.03.2021 | CD Guabirá | 4-1 | Nacional Potosí | |
*SD Aucas 5-1 Guayaquil City
| 09.04.2021 | Guayaquil City | 0-3 | SD Aucas | |
| 18.03.2021 | SD Aucas | 2-1 | Guayaquil City | |
UTC Cajamarca 0-5 Sport Huancayo *
| 08.04.2021 | Sport Huancayo | 4-0 | UTC Cajamarca | |
| 18.03.2021 | UTC Cajamarca | 0-1 | Sport Huancayo | |